Les agonistes du GLP-1 dans la littérature : sémaglutide, tirzépatide

Que sont les agonistes du GLP-1 ?

Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) est une hormone endogène de la famille des incrétines, sécrétée par les cellules L de l'intestin après la prise alimentaire. La littérature décrit son action via le récepteur du GLP-1 (GLP-1R) et l'associe à :

• la sécrétion d'insuline dépendante du glucose
• l'inhibition de la sécrétion de glucagon
• le ralentissement de la vidange gastrique
• l'activation du récepteur du GLP-1 dans les voies centrales (hypothalamus, tronc cérébral)

Le GLP-1 endogène est dégradé en quelques minutes par l'enzyme DPP-4. Les agonistes du GLP-1 (GLP-1 RA) sont des analogues synthétiques comportant des modifications telles que des substitutions d'acides aminés et la fixation d'une chaîne d'acide gras qui se lie à l'albumine. Ces modifications augmentent la résistance à la dégradation et prolongent la demi-vie. Les composés plus récents associent une activité sur le récepteur du GLP-1 à une activité sur d'autres récepteurs : GIP, glucagon ou amyline.

Les principaux composés dans les études publiées

Les pourcentages ci-dessous correspondent aux variations moyennes du poids corporel par rapport à l'état initial, telles que publiées dans les essais randomisés contrôlés par placebo respectifs. Chaque essai portait sur une population, une durée et un schéma différents ; les résultats ne peuvent donc pas être comparés directement entre eux.

Semaglutide

• Mono-agoniste du récepteur du GLP-1, avec une chaîne d'acide gras qui se lie à l'albumine ; demi-vie d'environ 7 jours.
• Dans des études publiées telles que l'essai de phase 3 STEP 1 (1 961 adultes en surpoids ou obèses, 68 semaines), la variation moyenne du poids corporel était de −14,9 % contre −2,4 % sous placebo.
• Le taux d'HbA1c et d'autres marqueurs métaboliques sont enregistrés comme critères d'évaluation distincts dans plusieurs essais du programme STEP.

Tirzepatide

• Double agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 ; peptide de 39 acides aminés avec une chaîne d'acide gras en C20 et une demi-vie d'environ 5 jours.
• Dans l'essai de phase 3 SURMOUNT-1 (2 539 adultes sans diabète, 72 semaines), la variation moyenne du poids corporel allait de −15,0 % à −20,9 % selon le groupe de l'étude, contre −3,1 % sous placebo.
• Dans la littérature, l'activité supplémentaire au niveau du récepteur du GIP est décrite comme la caractéristique clé qui distingue le tirzépatide des mono-agonistes du GLP-1.

Cagrilintide et son association avec le sémaglutide

• Le cagrilintide est un analogue de l'amyline à longue durée d'action qui agit sur les récepteurs de l'amyline (AMY) et de la calcitonine (CTR). L'amyline endogène est co-sécrétée avec l'insuline par les cellules bêta du pancréas.
• Dans l'essai de phase 3 REDEFINE 1 (3 417 adultes en surpoids ou obèses, 68 semaines), l'association du cagrilintide et du sémaglutide a été associée à une variation moyenne du poids corporel de −20,4 %, contre −14,9 % avec le sémaglutide seul, −11,5 % avec le cagrilintide seul et −3,0 % sous placebo.
• Dans l'essai de phase 3 REDEFINE 2, chez des adultes en surpoids ou obèses atteints de diabète de type 2, la variation moyenne du poids corporel était de −13,7 % contre −3,4 % sous placebo. La variation de l'HbA1c est rapportée séparément dans la publication.
• Dans le catalogue Peptology, l'association est disponible sous le nom CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• Triple agoniste des récepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon (GCGR) ; peptide de 39 acides aminés avec une demi-vie d'environ 6 jours.
• Dans l'essai de phase 2 (338 adultes obèses ou en surpoids, 48 semaines), la variation moyenne du poids corporel dans le groupe à la dose la plus élevée étudiée était de −24,2 %, contre −2,1 % sous placebo.
• Cet essai comparait le retatrutide au placebo, et non au sémaglutide ou au tirzépatide. Les comparaisons entre les composés disponibles proviennent de méta-analyses de différents essais (comparaisons indirectes), et non d'essais comparatifs directs.
• Le programme de phase 3 TRIUMPH est en cours.

Nouvelles orientations de la recherche sur le GLP-1

• Agonistes non peptidiques : de petites molécules telles que l'orforglipron sont étudiées comme agonistes oraux du récepteur du GLP-1 sans structure peptidique ; les premières données de phase 2 ont été publiées en 2023.
• Multi-agonistes : après les agonistes doubles (GLP-1/GIP) et triples (GLP-1/GIP/glucagon), des associations avec des analogues de l'amyline tels que le cagrilintide sont à l'étude.
• Formulations à libération prolongée : des formulations libérant la substance sur plusieurs semaines ou plusieurs mois sont à l'étude.

Mécanismes au-delà du métabolisme

Des récepteurs du GLP-1 ont également été trouvés en dehors du pancréas : dans le cœur, les vaisseaux sanguins, le rein et le système nerveux central. Pour cette raison, la signalisation du GLP-1 est aussi étudiée dans des modèles de recherche cardiovasculaires, rénaux et neurobiologiques. Dans nombre de ces domaines, les données sont préliminaires et ne permettent pas de tirer de conclusions au-delà du plan de chaque étude.

Conclusion

Les agonistes du GLP-1 comptent parmi les classes de peptides les plus étudiées en recherche métabolique. La littérature décrit une progression par étapes : du mono-agoniste (sémaglutide) au double agoniste (tirzépatide), puis à l'association avec un analogue de l'amyline (cagrilintide) et au triple agoniste (retatrutide). Chaque molécule a été étudiée dans un programme différent, avec des populations et des durées différentes. Les pourcentages publiés décrivent donc chaque étude séparément et ne constituent pas un classement des molécules.

Les produits Peptology mentionnés dans cet article sont destinés exclusivement à la recherche en laboratoire et non à l'usage humain.

Références

1. Drucker DJ. Mécanismes d'action et application thérapeutique du glucagon-like peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Sémaglutide hebdomadaire chez des adultes en surpoids ou obèses (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzépatide une fois par semaine pour le traitement de l'obésité (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Retatrutide, un agoniste triple des récepteurs hormonaux, dans l'obésité — un essai de phase 2. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Cagrilintide et sémaglutide co-administrés chez des adultes en surpoids ou obèses (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–sémaglutide chez des adultes en surpoids ou obèses atteints de diabète de type 2 (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Orforglipron, agoniste oral quotidien du récepteur du GLP-1, chez des adultes obèses. New England Journal of Medicine, 2023.